新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019, COVID-1 9）自2019年12月以来呈全球暴发流行趋势，已成为危害全球人民健康的重大传染性疾病。

COVID-19是病毒性肺炎的一种，机体的免疫状态对疾病的发生发展有重要影响，外周血CD4､CD8细胞计数水平越低，患COVID-19的风险性越大^[1] ，且与严重程度相关^[2] 。

01  机体免疫应答与新型冠状病毒肺炎

有研究表明：使用针对新冠病毒刺突蛋白的单克隆中和抗体可以保护实验动物免受高剂量病毒的侵害^[3] 。然而,大约30%的康复期患者体内几乎不存在新冠病毒中和抗体,这表明有其他免疫机制参与了病毒清除^[4] 。

除此之外,与特异性抗体短效性相比,新冠特异性CD8+T细胞相对持久且保持稳定,在感染12个月后仍被检测到^[5-7] ,这也进一步表明T细胞在对抗新冠病毒的免疫记忆中的重要性，并且可能介导长期的抗病毒保护^[8-10] 。

有研究通过冠状病毒特异性CD8+T或CD4+T细胞的过继转移降低了肺中的病毒滴度并提高了小鼠的存活率，发现T细胞即使在没有抗体或先天免疫系统激活的情况下也足以清除病毒^[11] 。

新冠患者T细胞主要分为活化和耗竭两种表型,在新冠患者中大多表现出淋巴细胞减少的症状,其中优先影响T细胞群^[10、12] 。淋巴细胞减少和T细胞衰竭可能是新冠患者临床恶化的主要原因之一，而T细胞介导的炎症反应可能是导致重症患者继发性并发症的主要因素^[12-14] 。

可见，有效的机体免疫应答对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的预后有重要作用^[１5] 。

02  细胞免疫在消除病毒感染过程中起主导作用

病毒是严格细胞内寄生的非细胞型微生物，细胞免疫在消除病毒感染过程中起主导作用^[16] 。因此，免疫调节药物引起大家的关注，尤其是针对细胞免疫的胸腺肽类药物。

虽然目前尚无证据表明此类药物对COVID-19有预防和治疗作用，但从一般病毒感染和个体免疫应答的角度考虑，通过使用胸腺肽类药物进行人工被动免疫，可快速增强机体细胞免疫，可能有助于抵抗病毒感染。

因此，从严重急性呼吸综合征( severe acute respiratory syndrome,SARS) 冠状病毒肺炎到当前 COVID-19，胸腺肽类药物的使用都屡见不鲜。

1、胸腺肽类药物概述

胸腺是机体的重要中枢免疫器官，不仅为Ｔ细胞的发育、分化和成熟提供场所，还可分泌多种多肽类激素。

目前临床常用的胸腺肽类药物有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新，均与胸腺分泌的多肽激素有关。胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一组多肽，是从健康小牛等动物的胸腺组织中提取的具有非特异性免疫效应的小分子多肽；胸腺五肽和胸腺法新来源于胸腺中分离纯化的两类多肽化合物，即胸腺生成素Ⅱ( ThymopoietinⅡ,TP-Ⅱ)和胸腺肽α1｡  

胸腺肽类药物临床广泛应用于治疗各种原发性或继发性Ｔ细胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各种细胞免疫功能低下的疾病及恶性肿瘤的辅助治疗。

２、常用胸腺肽类药物的区别

不同胸腺肽类药物由于来源和成分不同，其临床应用也有差别。胸腺肽制剂由于在临床运用时间最长，产品的种类和剂型最多，应用范围最广，也是唯一有口服剂型的胸腺肽类药物。但以下因素限制其临床应用:①成分不明确，各种制剂的生产工艺标准不同，产品质量及临床疗效差异较大；②来源于动物胸腺提取物，变态反应发生率较高，注射剂型使用前需做皮试。

胸腺五肽和胸腺法新是人工合成的结构明确的多肽化合物，不同胸腺肽类药物的区别见下表^[17-21] 。

３、胸腺肽类药物对不同人群的免疫调节作用 

胸腺是Ｔ细胞发育成熟的主要部位，因此，胸腺开始萎缩的老年人Ｔ细胞数量明显低于正常青壮年人^[22、23] 。Ｔ细胞在胸腺的发育过程，必须要有胸腺肽参与，才能发育成熟。

因此对Ｔ细胞免疫缺陷病和免疫力低下的人群，胸腺肽类药物可通过调节Ｔ细胞发育、分化和成熟，调节细胞免疫功能，增强对疾病的预防和抵抗能力^[24] 。

有研究显示：儿童反复呼吸道感染与免疫功能低下有关，表现为外周血淋巴细胞异常，淋巴细胞亚群间比例失调^[25] ；胸腺五肽能提高患儿外周血Ｔ淋巴细胞亚群的 CD + 4 细胞计数和 CD + 4 / CD + 8 水平，有助于改善患儿临床症状和体征及预防再次感染^[26] 。２０１７ 年《儿童反复上呼吸道感染临床诊治管理专家共识》中指出胸腺肽等免疫调节剂在急性感染期可作为合并用药缩短病程，在稳定期可作为综合管理措施之一预防复发^[27] 。

对合并有其他基础疾病的患者，胸腺肽类药物也可增强其免疫功能。如乙型肝炎病毒( hepatitis B virus,HBV)感染早期会破坏固有免疫并介导免疫抑制， 影响适应性免疫，导致ＨＢＶ特异性Ｔ淋巴细胞数量减少和功能的降低^[28] ；而胸腺肽 α１ 可增加ＣＨＢ患者肝内自然杀伤Ｔ细胞(natural killer T cells,NKT)和细胞毒性Ｔ细胞( cytotoxic T lymphocytes,CTLs)水平，诱导持续的病毒学免疫应答^[29] 。

４、在病毒感染中的应用 

细胞免疫在抗病毒感染中起着主导作用。Ｔ细胞在人体细胞免疫中承担着非常重要的作用，也是抗病毒感染的主要效应细胞。胸腺肽类药物由于能促进Ｔ淋巴细胞发育、分化和成熟，因此可用于抗病毒感染。

▌总 结

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